性发育异常（disorders of sexual development, DSD）又称性分化异常，其是指在性别决定和分化过程中，因染色体畸变或基因突变引起原始生殖细胞发育异常、性激素分泌失调或对性激素反应障碍等导致的性腺和附属性器官异常[1]。研究显示，全球范围内DSD 的发病率约为1/1 500，而全世界有15%的育龄夫妇被不孕不育所困扰，其中50%以上受限于男性因素[2]。因此，研究影响男性DSD 的因素具有重要意义，现综述如下。

1 遗传因素

1.1 男性性发育分期 男性性发育主要分为胚胎分化期（孕7～14 周）、早期发育期（孕15～40 周）、静默期（0岁～青春期前）、成熟发育期（青春期）4 个阶段。男性在婴儿早期（0～6 个月）有一个短暂的下丘脑-垂体-性腺轴活性激增期，又称小青春期，在此期间体内性激素水平呈短暂增高趋势，此后直至青春期前相对静止。睾丸的间质细胞、支持细胞、精原细胞发育在小青春期分别受垂体分泌的促卵泡激素和黄体生成素调节，其水平在青春期前期增加，促使睾丸容积迅速增长。

1.2 性发育过程 性发育过程可分为2 个连续的阶段。首先，性染色体的组成决定了胚胎中原始性腺的性别发育倾向，一般来说含Y 的精子和卵子受精，合子染色体为46,XY，原始性腺发育为睾丸，发育成男性；含X 的精子和卵子受精，合子染色体为46,XX，原始性腺发育为卵巢，发育成女性。其次，胚胎早期睾丸形成之后，分泌睾酮和人抗苗勒氏管激素促进机体的性别分化，完成男性内外生殖器官的发育[3]。青春期前后，睾丸体积快速增大，前列腺、附睾等副性腺发育逐渐成熟，腋毛、阴毛等开始生长，阴囊皮肤颜色加深，最后出现喉结及胡须[4]。因此可以说，性腺与性发育会涉及到受精卵内染色体性别与性腺性别确立。受性腺性别调控的表型性别及生殖器官发育是一系列有序、精细复杂的过程，涉及大量基因，任意一个或多个阶段异常均可导致DSD。

1.3 DSD 相关基因 目前，临床通常以染色体核型为标准将DSD 分为3 类：①性染色体异常的DSD；②46,XY DSD；③46,XX DSD[5]。男性Y染色体上的SRY 基因主导性别决定和分化，与其他大量参与其中的基因一样，此类基因的异常均可引起DSD。当前已知致病基因有60 多个，包括AR、NR5A1、CYP21A2、SOX9、SRY、MAP3K1、SRD5A2、CHD7、NR0B1、DAX-1 等，其中DAX-1 基因突变可导致先天性肾上腺皮质发育不全和低促性腺激素性腺发育不全[6]。青春期的启动决定于下丘脑-垂体-性腺轴，因而影响下丘脑-垂体-性腺及其所分泌激素的基因可对青春期发育产生影响。例如，特发性低促性腺激素性性功能减退症的发病机制在于促性腺激素释放激素受体基因、GnRH1 基因、成纤维细胞生长因子受体l 基因等变异，进而影响下丘脑-垂体-性腺轴的正常功能。

2 环境因素

2.1 环境内分泌干扰物 环境内分泌干扰物（EEDs）是可模拟天然激素生理与生化作用，进而干扰人体内环境稳定性，特别是干扰性激素的合成、分泌、转运、释放等生物学过程的一类环境物质，其可通过饮食、空气、水等多种途径进入体内，直接或间接损害人类健康。EEDs 具有明显的生殖毒性，其中邻苯二甲酸酯类（PAEs）最具代表性，其可引起睾丸支持细胞数量下降，且对处于生长发育关键时期的儿童影响显著，男性在胎儿期、哺乳期及青春期时，摄入极低剂量PAEs 即可损伤其内分泌和生殖系统功能。研究表明，EEDs 是男性DSD 发病率增加的原因之一，也是导致生殖疾病发病率呈上升趋势的重要原因之一[7]。

2.2 EEDs 的分类

2.2.1 人工合成雌激素 现存在己烷雌酚、己烯雌酚、炔雌醇等人工配制成功的雌激素药物，其虽非人体自身产生，但其结构与天然雌激素类似。

2.2.2 真菌性雌激素和植物性雌激素 真菌性雌激素由霉菌产生，如玉米赤霉烯酮，其可与雌激素受体结合，具 有类雌激素的效能。植物性雌激素主要有大豆异黄酮、香豆雌酚和木酚素等，其是在植物中天然存在的与雌激素结构相似的化合物，可发挥类雌激素的效应。

2.2.3 环境化学污染物 PAEs 是新兴污染物，其可用于增大塑料强度等，通常存在于医疗设备、食品包装及个人护理产品中，具有致癌和致突变的作用；洗涤剂成分之一的烷基酚类、塑料餐盒加热时产生的双酚A、杀虫剂除草剂如六氯环乙烷等均具有类雌激素的作用；金属类如铅、镍、镉及有机锡等EEDs 大多具有拮抗天然激素的生理作用[8]。

2.3 EEDs 对男性DSD 的影响 雄激素可促进雄性器官的生长、性腺及第二性征的发育，而EEDs 则干扰了雄激素的信号通路，从而发生隐睾、尿道下裂、不育等。EEDs对各发育阶段雄性生殖系统的影响具有差异性，可以从出生到青春期一直持续到成年，甚至有时在成年后才表现出来，以下从不同阶段进行阐述。